На посту главного редактора "Нового мира" он продолжил дело Твардовского и в начале перестройки стал возвращать на страницы журнала И. А. Солженицына, А. П. Платонова, В. В. Набокова, И. А. Бродского. Основной состав творчества - исторические романы с действием в Сибири: "На Иртыше" (1964, коллективизация), "Соленая Падь" (1967, гражданская война), "Комиссия" (1975, крестьянская самоорганизация в 1918 году), "После бури" (1985, 20-е годы, НЭП). Значительный интерес общественности вызвал также роман на современную тему "Южно-Американский вариант" (1973). Залыгин – автор книги-эссе об А. П. Чехове "Мой поэт" (1969), статей о Н. В. Гоголе, Л. Н. Толстом, В. Г. Распутине. В его творчестве проблемы окружающей среды занимали столь много места, что журналисты назвали его "спасителем Сибири". До последних дней жизни Залыгин писал повести, рассказы и острые публицистические статьи по экологическим проблемам: "Экологический роман" (1993), "Однофамильцы" (1995), "Свобода выбора" (1996).