Главным делом его жизни стал перевод "Илиады" Гомера, над которым он работал более 20 лет. Поэма в переводе Николая Гнедича была переиздана десятки раз и навсегда вошла в сокровищницу русской литературы. Перевод был сделан гекзаметром, а не александрийским стихом, как поступали первые переводчики поэмы. "С именем Гнедича, - писал В. Г. Белинский, - соединяется мысль об одном из тех великих подвигов, которые составляют вечное приобретение и вечную славу литератур. Перевод "Илиады" Гнедича на русский язык есть заслуга, для которой нет достойной награды". В начале 1820-х гг. Гнедич первым начал издавать поэмы Пушкина, в 1826 году стал членом-корреспондентом Петербургской Академии наук. Переводил произведения Ф. Шиллера, Вольтера, У. Шекспира. В 1832 году в Санкт-Петербурге выпустил собственный сборник "Стихотворения" (1832).